近日，太阳集团见好就收9728公共卫生学院何美安教授和邬堂春教授团队在Journal of Hazardous Materials（IF=13.6，中科院1区TOP）在线发表了题为“Lipid metabolic links between serum pyrethroid levels and the risk of incident type 2 diabetes: A mediation study in the prospective design”的论文。该研究基于前瞻的东风-同济队列选取的2型糖尿病巢式病例对照人群作为研究对象，评估了2型糖尿病相关血浆脂质代谢物谱及其在血清拟除虫菊酯水平与新发2型糖尿病关联的中介作用。

拟除虫菊酯类杀虫剂（简称为“拟除虫菊酯”）化学结构与十字花科类提取物除虫菊素相似，受到人们广泛关注和应用。调查显示，2019年全球拟除虫菊酯市场规模约为17.73亿美元，且预计到2025年该数额将突破20亿美元，拟除虫菊酯已成为全世界最重要的农药类别之一。近年来动物实验结果表明拟除虫菊酯暴露可通过产生过多活性氧、诱导脂质过氧化或干扰内分泌功能等引起脂质紊乱，干扰机体脂质代谢谱。然而，目前尚无流行病学研究探讨拟除虫菊酯暴露的循环脂质代谢谱及其代谢效应。本课题组前期发表在流行病学权威期刊European Journal of Epidemiology题为“Association between serum pyrethroid insecticide levels and incident type 2 diabetes risk: a nested case–control study in Dongfeng–Tongji cohort”的研究表明，拟除虫菊酯暴露（血清溴氰菊酯和氰戊菊酯）与2型糖尿病的发生风险增加显著相关联。同时，综述以往证据表明循环脂质代谢物在胰岛素抵抗甚至糖尿病发生过程中起到重要作用。综上，循环脂质谱的扰动可能参与到拟除虫菊酯暴露致2型糖尿病发生过程中，然而该假设仍有待进一步研究阐明。

本研究基于东风-同济队列2008年基线人群，采用巢式病例对照设计，共纳入1006名自基线至2013年随访期间新发2型糖尿病病例，并依据年龄（±5岁）和性别以1﹕1比例随机匹配1006名非糖尿病对照。使用气相色谱-三重四级杆质谱联用仪测定基线血清拟除虫菊酯水平（本研究仅纳入前期本团队发现的2种糖尿病相关的拟除虫菊酯）。2型糖尿病标准：空腹血糖≥7.0mmol∙L-1、糖化血红蛋白≥6.5%、自报经临床医生诊断的糖尿病、接受胰岛素或口服降糖药治疗。采用高效液相色谱-串联三重四级杆质谱仪测定166种血浆脂质代谢物。

全脂质组关联分析结果发现59种血清溴氰菊酯或氰戊菊酯显著相关的血浆脂质代谢物（FDR＜0.05；图1）。在这59种脂质代谢物中，8种与溴氰菊酯和氰戊菊酯均显著相关。即使经过更严格Bonferroni校正，与两种拟除虫菊酯均负相关的三种脂质代谢物（SM 38:1、SM 32:1和 SM 40:2）关联保持显著。剩余与血清溴氰菊酯显著相关的代谢物主要脂质类别为PC、LPC、PE或LPE。

图1 血清溴氰菊酯（A）和氰戊菊酯（B）水平与166种血浆脂代谢物的关联

（图源自Journal of Hazardous Materials）

KEGG通路富集分析后发现，溴氰菊酯相关的59种血浆脂质代谢物共富集在8条脂质代谢通路，其中对甘油磷脂代谢通路的通路富集作用最强且具有显著的统计学意义（FDR=0.02；图2）。甘油磷脂代谢通路包含的拟除虫菊酯相关脂质代谢物主要类别分别为PC和LPC（图2）。由于氰戊菊酯相关代谢物不足以进行KEGG通路富集分析，未进行此分析。

图2 血清溴氰菊酯相关脂质代谢物的通路富集分析

（图源自Journal of Hazardous Materials）

多重中介分析结果也发现PC 32:0、PC 34:4、CE 20:0(3)和TAG 52:5[18:2]可中介血清溴氰菊酯水平与2型糖尿病发生风险的关联，这些血浆脂质代谢物对此关联的中介效应依次为0.0096、0.0023、0.0025和0.0025，对应的中介比例依次为44.81%、15.92%、16.85%和16.66%（表1；图3；均P中介＜0.05）。相比之下，PC 33:3对血清溴氰菊酯与2型糖尿病发生风险关联具有不一致的中介作用。

表1 血浆脂质代谢物在血清溴氰菊酯水平与2型糖尿病发生风险关联的中介作用

（图源自Journal of Hazardous Materials）

图3 血浆脂质代谢物在血清溴氰菊酯水平与2型糖尿病发生关联的中介作用

（图源自Journal of Hazardous Materials）

为探索血清拟除虫菊酯水平与2型糖尿发生关联的潜在代谢通路，首先采用层次聚类将拟除虫菊酯相关代谢物聚类成亚组，并依据溴氰菊酯和氰戊菊酯相关代谢物分别构建出5个和2个脂质潜变量代表脂质代谢物亚组的共有变异。溴氰菊酯相关脂质潜变量中，LV3与2型糖尿病发生风险间呈显著正向关联。多重中介分析发现LV3显著中介血清溴氰菊酯水平与2型糖尿病发生风险的关联，中介比例为22.86%（P中介=0.03；表2）。LV3代表的代谢物通路富集分析结果发现，该亚组显著富集的代谢物集是甘油磷酸乙醇胺（图4）。

表2 脂质潜变量在血清拟除虫菊酯与2型糖尿病发生风险关联的中介作用

（图源自Journal of Hazardous Materials）

图4 血浆脂质代谢物相关潜变量富集代谢物集及潜变量在拟除虫菊酯和2型糖尿病发生关联的中介作用

（图源自Journal of Hazardous Materials）

血清拟除虫菊酯特别是溴氰菊酯与多种循环脂质代谢物水平相关，并富集在以卵磷脂和溶血性卵磷脂为代表的甘油磷脂代谢通路。其中脂质代谢物（包括卵磷脂 32:0、卵磷脂34:4、胆固醇酯20:0和三酰基甘油52:5[18:2]）及甘油磷酸乙醇胺相关代谢通路参与中介血清溴氰菊酯水平与2型糖尿病发生的关联。本研究为探索人体拟除虫菊酯暴露的生物效应标志物并阐明血清拟除虫菊酯与2型糖尿病发生的关联机制提供了新证据。

太阳集团见好就收9728公共卫生学院何美安教授和邬堂春教授为本论文通信作者，太阳集团见好就收9728公共卫生学院贾成勇博士为本论文第一作者。该研究受国家自然科学基金项目（82073656和82273717）、中央高校基本科研业务费资助，HUST（2022JYCXJJ051）以及太阳集团见好就收9728学术前沿青年团队计划项目（2017QYTD18）的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2023.132082